Existuje mnoho příčin, které mohou způsobit rozvoj závažné fetální anémie, nejčastější z nich je ale stále Rh aloimunizace. Ačkoli v posledních 30 letech se zavedením anti-D profylaxe do klinické praxe došlo k poklesu její incidence, představuje problém i v současnosti. V USA v roce 2001 byla incidence Rh aloimunizace 6,7 na 1000 živě narozených [70]. V České republice nejsou taková data k dispozici, ale předpokládáme-li podobné výsledky tak se jedná asi o 670 případů ročně. Fetální anémii mohou ale způsobovat i jiné antigeny (např. Kell, Kidd a Duffy), proti nimž profylaktické imunoglobuliny nebyly vyvinuty a tudíž aloimunizace matek těmito antigeny bude představovat problém i v budoucnosti. Je tedy možné odhadovat že asi 800 plodů ročně je v České republice ohroženo rozvojem anémie v důsledku erytrocytární aloimunizace. Ve východní Evropě, na středním východě a v Jižní Americe obzvláště v Brazílii je situace ještě horší. Kromě erytocytární aloimunizace může vést k fetální anémii také infekce parvovirem B19 [25, 29, 54], fetomaternální hemoragie [64, 92], a "twin-to-twin transfusion syndrome" [89]. Fetální anémie proto bude představovat problém i nadále a je nutné abychom měli možnost ji včas a spolehlivě diagnostikovat.
Využití neinvazivního stanovení maximální průtokové rychlosti v arteria cerebri media (MCA-PSV) při diagnostice fetální anémie představuje jeden z mála objevů v oblasti fetální medicíny, který změnil standard péče v managementu ohrožených těhotenství [64]. Cílem práce bylo zjistit na našem souboru pacientek zda neinvazivní stanovení maximální průtokové rychlosti v arteria cerebri media (MCA-PSV) pomocí dopplerometrie umožňuje spolehlivou predikci stupně fetální anémie a zda zavedení MCA-PSV do managementu těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu vede ke snížení počtu prováděných invazivních výkonů.
U 81 těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu byla stanovena MCA-PSV a následně zjištěna koncentrace hemoglobinu a hodnota hematokritu ve fetální krvi při kordocentéze nebo porodu plodu. Počet provedených kordocentéz indikovaných na základě MCA-PSV při současném managementu byl porovnán s předchozím indikačním schématem. Aktuální management těhotenství s rizikem rozvoje fetální anémie ukazují obrázky 1 a 2 (obr. 1, 2).
Hodnoty MCA-PSV a koncentrace hemoglobinu byly vyjádřeny v násobcích mediánu (MoM). Anémie byla klasifikována následujícím způsobem. Mírná anémie „mild anemia“ (koncentrace hemoglobinu <0,84 MoM) v příslušném gestačním stáří, střední anémie „moderate anemia“ (koncentrace hemogloninu <0,65 MoM) a těžká anémie „severe anemia“ (koncentrace hemoglobinu <0,55 MoM).
Při stanovení MCA-PSV byly dodrženy následující kroky. Vyšetření byla prováděna v klidovém stavu plodu (mimo dechovou a pohybovou aktivitu) v axiální rovině řezu mozkovými strukturami současně zobrazující thalamus a cavum septi pellucidi. Pomocí barevné dopplerometrie byl vizualizován Willisův okruh. Arteria cerebri media byla zobrazena v celé délce při takovém zvětšení, aby zaujímala více než 50% obrazovky. Oblast měření „sample volume“ (1 mm) byla umístěna těsně za odstup arteria cerebri media z arteria carotis interna tak aby se úhel měření co nejvíce blížil 0 stupňů. Nebyla použita úhlova korekce. Byla získána křivka s 15-30 vlnami, které měly stejný tvar a byla stanovena MCA-PSV. Výše zmíněný postup byl opakován nejméně třikrát. Rozdíl mezi získanými hodnotami MCA-PSV během měření nebyl větší než 1-3 cm/s.
Stupeň anémie a hodnota MCA-PSV byly hodnoceny podle normogramů vypracovaných Giancarlo Marim et al. [65]. Ultrazvuková vyšetření byla prováděna prospektivně na přístrojích TOSHIBA „Power Vision 6000“ a Voluson 730 Expert. Statistická analýza byla provedena pomocí programu Statistica verze 6.
Bylo provedeno celkem 313 vyšetření. Stanovená hodnota MCA-PSV >1,5 MoM umožnila 100% detekci fetální anémie, která odpovídala koncentraci fetálního hemoglobinu <0,65 MoM v příslušném gestačním stáří a vyžadovala následnou invazivní intervenci. Sensitivita metody byla 100%, specificita 92%, pozitivní prediktivní hodnota (PV+) 60% a negativní prediktivní hodnota (PV-) 100%. V 27 případech byla provedena kordocentéza a event. podána intrauterinní transfůze krve. Zbývající plody nevyžadovaly invazivní intrauterinní intervenci a po porodu byla diagnostikována jen mírná nebo střední anémie s následnou hyperbilirubinémií. Po 35. týdnu těhotenství jsme zaznamenali jen jednou falešně pozitivní výsledek. Hodnota MCA-PSV byla stanovována v 17. - 38. týdnu těhotenství. Věk pacientek v termínu porodu byl 19 - 41 let (medián 29,1). Zastoupení jednotlivých typů antierytrocytárních protilátek a ostatní sledované příčiny rizika rozvoje fetální anémie zobrazuje tabulka č. 1 (tab. 1), přehled výsledků tabulka č. 2 (tab. 2).
V roce 2002 byla provedena alespoň jedna kordocentéza u všech pacientek sledovaných pro riziko rozvoje fetální anémie 100% (11/11), v roce 2003 u 78% (7/9), v roce 2004 u 20% (2/10) a v roce 2005 u také 20% (3/15) pacientek. V roce 2002 nebyla ještě MCA-PSV před provedením kordocentézy stanovena u všech pacientek, jen v 27% (3/11) případů však byla při výkonu zjištěna koncentrace fetálního hemoglobinu <100 g/l. Fetální anémie vyžadující podání intrauterinní transfůze [65] a odpovídající hodnotě MCA-PSV > 1,5 MoM byla při provedení první kordocentézy diagnostikována v roce 2003 u 33% (3/9), v roce 2004 u 10% (1/10) a v roce 2005 u 7% (1/15) pacientek. Alespoň jedna kordocentéza s nutností podání intrauterinní transfůze byla ve skutečnosti indikována v roce 2004 u 20% (2/10) a v roce 2005 také u 20% (3/15) sledovaných pacientek. Respektování indikace MCA-PSV > 1,5 MoM by ale v těchto čtyřech případech umožnilo vyčkat s provedením první kordocentézy do vyššího stupně těhotenství (graf 1 a 2).
Z výsledků vyplývá, že provedení alespoň jedné kordocentézy s následným podáním intrauterinní transfůze vyžadovalo jen 24% (11/45) plodů sledovaných pro riziko rozvoje anémie. V roce 2002 27% (3/11), v roce 2003 33% (3/9), v roce 2004 20% (2/10) a v roce 2005 také 20% (3/15) . U zbývajících 76 % (34/45) plodů nedošlo v průběhu těhotenství k rozvoji anémie, která vyžaduje podání intrauterinní transfůze.
V diagnostice fetální anémie u těhotenství s rizikem erytrocytární aloimunizace představovala po mnoho let zlatý standard amniocentéza s kordocentézou [26, 53]. Jedná se však o invazivní výkony spojené s řadou možných komplikací počínaje rizikem přenosu infekce, krvácení nebo i úmrtí plodu. Kordocentéza představuje pro těhotenství riziko 1-3% [43, 49, 85, 94]. Invazivní vyšetření navíc může zhoršit i stupeň aloimunizace [10, 79, 103, 104]. Možnost diagnostikovat anémii plodu neinvazivně pomocí ultrazvukových měření byla ve středu zájmu mnoha výzkumných týmů během posledních 30 let. Prvním kdo poukázal na možnost využití ultrazvuku při predikci fetální anémie byl Campogrande et al. [20]. Hobbins [47] v roce 1980 popsal jako ultrazvukové známky anémie plodu polyhydramnion, ztluštění placenty, zvětšení jater a rozvoj hydropsu plodu. DeVore et al. [35] zjistili, že před vzestupem optické denzity do zóny 3 Lileyho grafu lze u anemických plodů diagnostikovat rozšíření průměru umbilikální žíly. Benacerraf a Frigoletto [9] popsali v jako marker fetální anémie možnost zřetelné vizualizace obou střevních stěn. Nicolaides et al. [76] sledovali 6 různých ultrazvukových parametrů ale žádný neshledali významným pro diagnostiku anémie plodu. Chitkara et al. [21] stanovili jako markery fetální anémie přítomnost hydramnia a ztluštění placenty. V souvislosti s rozvojem závažné anémie bylo u plodu popsáno zvětšování jater [83, 98] a sleziny [7, 78].
Další studie byly zaměřeny na možnosti využítí Dopplerovského zobrazení při diagnostice fetální anémie. Kirkinen at al. [50] prokázali nepřímou úměru mezi průtokovou rychlostí v umbilikální žíle a koncentrací hemoglobinu. Rightmire et al. [81] pozorovali u anemických plodů vzestup rezistence v umbilikální artérii a zvýšení průtokové rychlosti v aortě i dolní duté žíle. Copel at al. [22, 23] v retrospektivní studii prokázali, že anémii plodu lze diagnostikovat zhodnocením mateřské cirkulace a fetální aorty. Při aplikaci vypočtené formule v prospektivní studii se jim ale nepodařilo předchozí výsledky potvrdit. Další práce hodnotily při predikci fetální anémie průtokové rychlosti v aortě [74], v arteria cerebri media a v arteria lienalis [1, 2, 4, 5, 6, 45, 99].
Prvním, kdo poukázal na možnost využití maximální průtokové rychlosti v arteria cerebri media (MCA-PSV) při predikci stupně fetální anémie byl v roce 1990 Giancarlo Mari. Na jeho teorii však bylo zpočátku pohlíženo skepticky [68, 69]. Až o deset let později, byla v New England Journal of Medicine publikována multicentrická studie, která potvrdila stanovení MCA-PSV jako vysoce sensitivní neinvazivní způsob zjištění stupně fetální anémie. Při predikci středního a těžkého stupně fetální anémie (koncentrace Hb < 0,65 MoM) byla sensitivita metody 100% a specificita 88%. Dle výsledků této studie umožní zavedení MCA-PSV do managementu těhotenství se zvýšeným rizikem rozvoje anémie plodu snížení počtu prováděných invazivních výkonů o 70% [66, 104]. Po 35. týdnu stoupá počet falešně pozitivních výsledků [104]. Příčina je zřejmě v odlišných behaviorálních stavech plodu v tomto období. Při pohybové aktivitě plodu bylo pozorováno zvýšení MCA-PSV ve srovnání s měřením provedeným v klidovém stavu (51,59 vs 46,95 cm/s, ? 4,64 cm/s, P < 0,001). Rozdíl odpovídající asi 10% MCA-PSV je významný i klinicky. Měření byla prováděna v období mezi 30.-32. týdnem těhotenství [86].
Studie na animálních modelech prokázaly, že ke zvýšení průtokové rychlosti ve fetálních cévách při anémii dochází následkem zvýšení srdečního výdeje a poklesu viskosity krve [39]. Před podáním první intrauterinní transfůze se MCA-PSV u plodu zvyšuje v přímé úměře stupni anémie odrážející se zejména v koncentraci hemoglobinu. Ukázalo se, že počáteční mírný pokles koncentrace fetálního hemoglobinu jen nepatrně ovlivňuje srdeční výdej a krevní viskozitu. Při dalším prohlubování fetální anémie je vzájemný vztah mezi těmito parametry již lineární a umožňuje přesnější odhad aktuální hodnoty fetálního hemoglobinu [63]. V této fázi i minimální změna koncentrace hemoglobinu signifikantně ovlivní viskositu krve. Od určitého stupně těžké anémie (při koncentraci fetálního hemogloninu 10-30 g/l) kdy se začíná rozvíjet hydrops plodu dosahuje srdeční výdej plató. To může vysvětlit proč těžce anemické plody ještě bez hydropsu a již hydropické mohou mít podobné hodnoty maximální průtokové rychlosti. Výbornou korelaci mezi MCA-PSV a koncentrací fetálního hemoglobinu potvrdilo mnoho dalších studií [8, 11, 30, 37, 66, 71, 87, 91, 93, 95, 97]. Při předpovědi rizika rozvoje alloimunní anémie plodu u ohrožených těhotenství nehraje roli jen absolutní hodnota MCA-PSV ale také dynamika nárůstu maximální průtokové rychlosti během gestace. Sklon křivky znázorňující nárůst MCA-PSV je tím strmější čím závažnější je fetální hemolýza v důsledku alloimunizace a odpovídá stupni anémie plodu [33]. Při sledování rizikových plodů je proto vhodné provést nejprve tři měření s odstupem jednoho týdne a na základě zjištěného trendu MCA-PSV stanovit interval dalších kontrol v odstupu 1-4 týdnů s ohledem na odhadovaný stupeň rizika rozvoje anémie.
Po podání intrauterinní transfůze krve ke korekci fetální anémie byl zaznamenán intenzivní pokles maximální průtokové rychlosti v arteria cerebri media zpět k normálním hodnotám [91]. Adekvátní normalizace průtokové rychlosti je patrná po podání první i následných krevních transfůzí. Jedná se zřejmě o důsledek vzestupu krevní viskosity a zlepšení oxygenace fetální krve s následným zvýšením srdečního afterloadu. MCA-PSV lze využít i k načasování podání další intrauterinní transfůze, ale referenční hladina (MCA-PSV cutoff point) pro detekci závažné fetální anémie po podání první transfůze je 1,69 MoM [34]. Je to proto, že adultní erytrocyty podané při intrauterinní transfůzi mají ve srovnání s fetálními menší objem, buněčnou rigiditu a větší sklon k agregaci což ovlivňuje viskozitu krve [38, 101]. Adultní erytrocyty ve srovnání s fetálními mají navíc nižší transportní kapacitu pro kyslík [101]. MCA-PSV detekující koncentraci hemoglobinu odpovídající závažné fetální anémii je proto mírně vyšší. Mari et al. [59] však prokázali lineární korelaci mezi MCA-PSV a koncentrací fetálního hemoglobinu i po podání dvou intrauterinních transfůzí. Před podáním první transfůze představují fetální erytrocyty 100% všech červených krvinek v oběhu plodu, po první transfůzi 3-82% a po druhé transfůzi jen 0-34% [59].
Stanovení MCA-PSV umožňuje přesnější predikci stupně fetální anémie při erytrocytární aloimunizaci než provedení amniocentézy s následným měřením koncentrace bilirubinoidů v plodové vodě (delta OD450) [11, 67, 76, 77, 80] nebo využití jiných dříve navržených ultrazvukových parametrů [37]. Stanovením MCA-PSV lze diagnostikovat anémii i v případech Kell aloimunizace, kde problém nespočívá v hemolýze ale v supresi erytroidních prekurzorů v kostní dřeni [3, 12, 52, 95, 96, 100]. MCA-PSV je navíc možno využít i při diagnostice fetální anémie způsobené infekcí plodu parvovirem B19 [25, 29, 54], při managementu non-imunního hydropsu plodu [24, 46], dále při anémii následkem fetomaternální hemoragie [64, 92] a "twin-to-twin transfusion syndromu" [84, 89].
V případě infekce parvovirem B19 by měla být stanovena hodnota MCA-PSV jednou týdně po dobu 10 týdnů od expozice. Současně je nutné sledovat i ostatní známky možné anémie plodu, především přítomnost trikuspidální regurgitace event. rozvíjející se ascites. Při hodnotách MCA-PSV > 1,5 MoM se provádí ultrazvukové kontroly dvakrát týdně. Kordocentéza by neměla být indikována jen na základě MCA-PSV, protože nemusí nutně dojít k rozvoji hydropsu a úprava anémie může nastat spontánně. Navíc hydrops se při infekci plodu parvovirem B19 může rozvinout i bez současně přítomné anémie [54, 62].
Hyperdynamická cirkulace je při anémii přítomna ve všech fetálních cévách ale arteria cerebri media je pro vyšetřování maximální průtokové rychlosti nejsnáze přístupná. Vzhledem k poloze plodu v děloze a anatomii MCA je možno ji snadno zobrazit tak aby se úhel měření co nejvíce blížil 0 stupňů a nebylo nutno použít úhlovou korekci [63]. Nedávná studie navíc prokázala jen velmi malou interindividuální a intraidnividiální variabilitu výsledků, pokud je měření prováděno zkušeným vyšetřujícím [61]. Průtoková rychlost v arteria cerebri media se v úseku od odstupu z arteria carotis interna až po její rozdělení na terminální větvě příliš nemění. Avšak nejspolehlivější reprodukovatelnost výsledků vyšetření byla prokázána při provedení měření ihned za odstupem z arteria carotis interna na přilehlé straně [61]. Změření MCA-PSV v kontralaterální cévě event. i s použitím úhlové korekce je obtížnější a tudíž je zatíženo větší intra i interindividuální variabilitou výsledku. MCA je navíc malá céva a úhlovou korekci nelze přesně nastavit, zvláště ve druhém trimestru těhotenství. Směrem k periferii se MCA rozděluje na 3-5 větví. Z technického hlediska při měření MCA-PSV v jejím distálním průběhu může i minimální pohyb hlavičky plodu způsobit přesunutí okénka měření "sample volume" do oblasti některé z terminálních větví a tím vést k chybnému výsledku [62]. Při stanovení MCA-PSV těsně za odstupem z arteria carotis interna na přilehlé straně je dosaženo nejnižší intra i interindividuální variability výsledků a tím je zajištěna standardizace metodiky. Okénko měření "sample volume by mělo být umístěno na střed průsvitu cévy [62].
Rozvoji ascitu a hydropsu u plodu následkem prohlubující se anémie předchází regurgitace zjistitelná v oblasti trikuspidální chlopně. Hodnocení tohoto parametru současně se stanovením MCA-PSV umožňuje snížit riziko falešné negativity výsledku. Proto je-li u ohroženého plodu při normální MCA-PSV přítomna trikuspidální regurgitace měl by být vzhledem k riziku rozvoje anémie ostřeji sledován. Ačkoli může být trikuspidální regurgitace přítomna i u zdravého plodu, je velmi nepravděpodobné, že by tomu tak bylo u plodu s rizikem rozvoje anémie, zejména je-li přítomna holosystolická regurgitace [62].
Sensitivita MCA-PSV při diagnostice fetální anémie je popisována různými autory v rozmezí 7% - 100% [8, 25, 29, 30, 37, 55, 56, 65, 87, 93, 95]. Z toho jasně vyplývá, že se nejedná o standardní vyšetření a před zavedením MCA-PSV do managementu rizikových těhotenství je velmi důležité dokonalé zvládnutí správné techniky měření [61].
Stanovení maximální systolické průtokové rychlosti v arteria cerebri media představuje vysoce senzitivní neinvazivní způsob zjištění stupně fetální anémie. Zavedení MCA-PSV do managementu těhotenství se zvýšeným rizikem rozvoje anémie plodu umožňuje redukci počtu prováděných invazivních výkonů. Nejedná se ale o standardní vyšetření a je velmi důležité dokonalé zvládnutí správné techniky měření MCA-PSV. Pacientky s rizikem rozvoje fetální anémie by proto měly být odesílány ke sledování do specializovaných center s pracovníky zaškolenými a erudovanými v této metodice. Ve specializovaných centrech při zavedení MCA-PSV do managementu však vzniká problém zajištění dostatečného počtu indikovaných kordocentéz s podáním intrauterinní transfůze nutných k zachování potřebné erudice.
Projekt byl podpořen studií LF UP v Olomouci "Bezpečnost ultrazvuku v medicíně"
Obr. 1. Algoritmus pro management těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu (1. část)[62]. V případě mateřských aloprotilátek anti-D dochází k rozvoji fetální anémie při titru vyšším než 1:16, při aloimunizaci antigenem E nemusí i významné zvýšení titru vést k rozvoji anémie plodu, naopak při aloimunizaci Kell antigenem se může rozvinout závažná hemolytická nemoc již při nízkém titru protilátek (např. 1:8). AMC - amniocentéza; MCA-PSV (middle cerebral artery peak systolic velocity) - maximální průtoková rychlost v arteria cerebri media; PCR (polymerase chain reaction) - polymerázová řetězová reakce; Rh - rhesus.
Obr. 2. Algoritmus pro management těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu (2. část)[62]. GA (gestational age) - gestační stáří; MoM (multiples of the median) - násobky mediánu; MCA-PSV (middle cerebral artery peak systolic velocity) - maximální průtoková rychlost v arteria cerebri media.Tab. 1. Zastoupení jednotlivých typů antierytrocytárních protilátek, na závěr tabulky jsou uvedeny i ostatní sledováné příčiny rizika rozvoje fetální anémie. B19 - prokázaná infekce plodu parvovirem B19; B-D - Blackfan-Diamondova anémie; CMV - prokázaná infekce plodu cytomegalovirem.
Tab. 2. Přehled výsledků
Graf 1. Počet provedených kordocentéz u těhotných s rizikem rozvoje anémie plodu v letech 2002-2005. MCA-PSV (middle cerebral artery) - maximální průtoková rychlost v arteria cerebri media. V roce 2002 černý sloupec chybí, protože MCA-PSV nebyla ještě stanovována u všech pacientek.
Graf 2. Počet pacientek s rizikem rozvoje anémie plodu u nichž byla provedena alespoň jedna kordocentéza v letech 2002-2005 v Olomouci. MCA-PSV (middle cerebral artery) - maximální průtoková rychlost v arteria cerebri media. Šrafovaný sloupec v roce 2002 zobrazuje počet pacientek u nichž byla při kordocentéze zjištěna koncentrace fetálního hemoglobinu <100 g/l. V roce 2002 nebyla ještě MCA-PSV stanovována u všech pacientek.
Pozn.: Tabulky, grafy a obrázky naleznete v souboru Formát PDF ».
CENTRUM FETÁLNÍ MEDICÍNY
Porodnicko - gynekologická klinika
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta
Fakultní nemocnice Olomouc
Zdravotníků 248/7, 779 00 Olomouc
Tel: +420 585 852 785
Mobil: +420 606 220 644
E-mail: marek@lubusky.com
Web: www.lubusky.com